Unité d’accueil: EBM  unité I2M 7373  AMU/CNRS

Nom de l’encadrant: Pierre Pontarotti DR CNRS

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Bref descriptif (quelques lignes):

Nous avons montré, par analyse bibliographique et nos travaux, que les transposons à domaine DDE ont été recrutés de manière indépendantes pendant l’histoire évolutive des eucaryotes. L’exemple le plus connus est celui du transposon RAG1-RAG2.

L'événement de co-option a été une étape clef pour l'évolution du système immunitaire adaptatif des vertébrés à mâchoire (Huang et al 2016, Morales Poole et al 2017a, Morales Poole et al 2017b). En effet le complexe RAG1-RAG2 catalyse des assemblages de fragments de gènes appelé V, D et J (pour « variable », « diverse » et «joining» gene), présents en plusieurs copies dans le génome des vertébrés à mâchoire. Cette activité de recombinaison, de concert avec les phénomènes d'hypermutation, génèrent l'importante diversité des immunoglobulines (IG) et des récepteurs des cellules T. Nous avons montré en collaboration avec le laboratoire de Anlong Xu que la RAG recombinase est en fait un transposon (super famille des DDE-transposase) domestiqué (Huang et al 2016). Notre groupe a ensuite montré que le transposon RAG était présent et actif chez l'ancêtre commun des Deutérostomiens et, est encore actif dans certains de ces phyla (Morales Poole et al 2017a et 2017b). Les caractéristiques structurales et régulatrices qui sont responsables du fait que la RAG (VDJ) recombinase des vertébrés à mâchoire, favorise une recombinaison plutôt qu'une transposition, réside dans le fait qu’elle se lie aux extrémités de l'ADN de façon solide comme le fait une transposase, mais contrairement à celle-ci elle a acquis la possibilité de céder ces bouts à la machinerie de réparation cellulaire, permettant de les lier de façon covalente. Ceci permet la recombinaison et prévient la propagation du transposon. Donc RAG VDJ recombinase des vertébrés se différencie des transposons RAG par rapport à la façon dont elle interagit avec la machinerie de réparation de l'ADN cellulaire. Il est intéressant de noter que d'autres transposases à domaine DDE interagissent aussi avec des protéines impliquées dans la réparation de l'ADN. La transposase Sleeping Beauty par exemple, interagit directement avec la protéine de réparation Ku70 et la transposase de la drosophile POGO, interagit aussi avec une protéine de réparation (Feschotte et Pritham 2007). Ces résultats indiquent que l'association des transposons de la famille DDE avec des éléments de la machinerie de réparation cellulaire s'effectue de manière convergente. Nous proposons donc l'hypothèse suivante : d'autres DDE transposases ont été domestiquées pour fonctionner, de concert avec les autres enzymes, comme recombinase. Cette hypothèse est étayée par l'analyse bibliographique qui montre 4 autres exemples :
 
Celui de Kat1 (Rajaei et al. 2014 ; Domesticated transposase Kat1 and its fossil imprints induce sexual differentiation in yeast) ;

Ceux de la domesticatoion du transposon PiggyBac (Baudry et al 2009; PiggyMac, a domesticated piggyBac transposase involved in programmed genome rearrangements in the ciliate Paramecium tetraurelia et, Cheng et al 2016 The piggyBac transposon-derived genes TPB1 and TPB6 mediate essential transposon-like excision during the developmental rearrangement of key genes in Tetrahymena thermophile).

Celui de PGBD5 domestiqué chez les vertébrés (Henssen A, et al 2017 Therapeutic targeting of PGBD5-induced DNA repair dependency in pediatric solid tumors. Science).

Nous avons identifiés les transposons actifs dans les génomes des groupes frères des vertébrés ;

Le but du stage sera de les annoter, la partie fonctionnelle sera réalisée par les laboratoires d’Alex Kentsis et David Schatz.